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肝癌是人类癌症死亡的第三大原因，也是全球第六大最常见的癌症类型，主要的风险因素包括环境和代谢压力，比如肥胖、病毒性肝炎和脂肪性肝炎（脂肪肝和炎症肝），这些压力会通过杀灭肝脏细胞（肝脏中的主要细胞类型）来损伤肝脏，随后细胞死亡就会诱发炎性反应，并向肝脏发送信号来产生一批新的肝脏细胞，但这种突然推动的细胞增殖也会增加肿瘤形成的风险。

近日，一篇发表在国际杂志Journal of Hepatology上题为“ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis”的研究报告中，来自上海中医药大学等机构的科学家们通过研究调查了激活转录因子4（ATF4, activating transcription factor 4）的关键作用，ATF4是肝脏压力反应的一个关键介导子；尽管此前研究发现其与晚期肝癌发生有关，但研究人员发现，ATF4通常能保护肝脏免受肝脏细胞的死亡以及随后肿瘤的形成，这一出乎意料的结果有望启发科学家们开发新型临床策略来预防肝脏疾病和癌症的发生。

ATF4在健康细胞中的水平通常较低，但当细胞经历压力时其水平就会升高，为了研究ATF4在肝癌进展过程中所扮演的关键角色，研究人员开发了缺失ATF4的肝脏细胞的小鼠模型，随后研究者将小鼠暴露于多种压力下促使其肝脏损伤以及肿瘤的形成；研究人员非常惊讶地发现，缺乏ATF4的小鼠往往会表现出更多肝脏细胞的死亡、炎症、补偿性的细胞增殖以及加速肝癌的发生，这就表明，ATF4或许能以某种方式来保护机体抵御肝癌的发生。

通常认为与晚期肝癌发生相关的介导子ATF4竟能保护肝脏免于肝癌的发生。

图片来源：Journal of Hepatology(2023). DOI:10.1016/j.jhep.2023.03.016

进一步研究后，研究者证实，ATF4能促进蛋白质SLC7A11的表达，而SLC7A11则能帮助维持肝脏细胞的平衡，随后能帮助抑制特定类型的细胞死亡—铁死亡（ferroptosis）；通过减少铁死亡的水平，ATF4-SLC7A11轴就能保护肝脏细胞并减缓肝脏损伤向肝癌的进展。研究者Karin说道，我们的研究结果表明，铁死亡或许是导致肝脏炎症、补偿性增殖和癌症发生的最相关的肝脏细胞死亡形式；我们认为，铁死亡抑制剂或ATF4激活子或许在临床上能被用于预防脂肪性肝炎以及其向癌症的进展。

综上，尽管ATF4在已经建立的肝细胞癌中被上调，但其在正常的肝脏细胞中具有重要的保护性功能，而通过维持谷胱甘肽的产生，ATF4就能抑制铁死亡依赖性的炎性细胞死亡，其被认为会促进补偿性的增殖和肝癌的发生，而铁死亡抑制剂或ATF4激活子则可能会减弱肝细胞癌的发病。（生物谷Bioon.com）

原始出处：

Feng He，Peng Zhang，Junlai Liu, et al. ATF4 suppresses hepatocarcinogenesis by inducing SLC7A11 (xCT) to block stress-related ferroptosis, Journal of Hepatology(2023). DOI: 10.1016/j.jhep.2023.03.016